《死亡空间2》的故事发生在《死亡空间》的3年之后,主人公艾萨克·克拉克并没有多少时间可以放松。虽然他从以前的危险环境中成功逃脱,但是他的精神受到了很大的影响。而他的使命也还没有结束,那些本应消失了的异形由于一些未知的原因又重新出现了。
25世纪之时,随着地球资源的枯竭,人类挣扎在灭亡的边缘。为寻找出路,人类开启了宇宙探索之旅,并发现了太空中其他资源丰富的星球。于是,地球人类建造了体型庞大的资源开采飞船,石村号(USG Ishimura)便是其中最著名的大型飞船。
人类疯狂开采行星,获取了可观的资源,但同时也对行星产生了毁灭性的破坏。最后人类将贪婪的目光落在了伊吉斯7(Aegis VII;另译为:庇护7、神盾7)行星上,数百年来这个星球都被不明原因限制探访。在伊吉斯7的地表深处,人们发现了红色信标(red marker、可理解为“神迹”),并将其带到近地轨道上的石村号飞船里。
此举成为伊吉斯7行星灾难的开始。信标被移走后,伊吉斯7行星上的人类陷入极度疯狂而相互残杀。外星宿主将人类尸体变异为恐怖的尸变体(Necromorph),由此演变为更加恐怖的杀戮。伊吉斯7殖民地上的居民几乎被屠杀殆尽。个别幸存者逃到石村号飞船上,结果也将外星生物一并带入。
数小时内,石村号便了无声息。CEC(Concordance Extraction Corporation、和谐开采公司)接到求救信号后,派遣一艘名叫科利昂号(USG Kellion)的小型飞船前往调查。艾萨克·克拉克(Isaac Clarke)作为维修工程师一路随行。对于艾萨克而言,他亦非常担心石村号上担任医务官的女友妮可·布伦南(Nicole Brennan)。一行人在石村号上遭到尸变体(Necromorphs)的凶残攻击。艾萨克在寻找逃生之路的同时探知了事情的真相,并得知了女友身亡的消息。最终艾萨克凭借过人的胆量和勇气逃出了灾难之地(《死亡空间》1代剧情)。
时间来到了3年后,艾萨克被一名叫弗朗哥(Franco)男子从睡梦中唤醒,他是戴安娜(Diana)的手下,承诺帮助艾萨克脱离禁闭。可话声未毕,弗朗哥即被外星生物杀死,艾萨克这才注意到石村号上的灾难又再次上演。
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