《生化危机5》是由CAPCOM公司开发制作并发行的《生化危机》系列的第五部作品，于2009年9月15日发行。故事以延续一切故事开端的《生化危机》洋房危机10年后为背景，故事舞台搬到了人类发源地非洲。
20世纪60年代，奥兹威尔·E·斯宾塞在非洲发现了始祖病毒，开始与马库斯等人研究这种病毒，并成立了安布雷拉制药公司来掩盖研制利用始祖病毒研制生化武器的肮脏勾当，后来始祖病毒开发成为T-病毒、T-维罗尼卡病毒等多个品种。
多年以后，随着T-病毒泄漏，洋馆事件和浣熊市事件发生，后来安布雷拉面临破产。本以为一切都已经结束，然而没有想到的是原本认为已经在洋馆事件丧生的阿尔伯特·威斯克并没有死亡，而是通过某种病毒（安布雷拉旗下所有姓威斯克的人都会注射的特殊病毒，基于始祖病毒），重生并获得了超越常人的力量。
由于安布雷拉研究生化武器的肮脏勾当被揭穿，全球制药协会的名誉也因之而一落千丈，为了挽回名声，全球制药协会决定成立BSAA（Bioterrorism Security Accessment Alience，生化恐怖主义安全条款联盟），世界各国纷纷响应，允许BSAA部队在其国土内进行一定程度的反恐行动，前浣熊市警察特殊部队S.T.A.R.S成员——克里斯.雷德菲尔德和吉尔.瓦伦丁加入了BSAA，但吉尔在一次追查威斯克行踪的行动中为了救克里斯，与威斯克一同掉下悬崖，事后威斯克和吉尔的尸体都没有找到，但吉尔的名字最终还是写在了BSAA的殉职人员名单里。
后来克里斯前往非洲执行逮捕生化武器商人——埃尔文的任务，原计划和克里斯和BSAA派遣的拍档兼向导谢娃.阿洛玛前往与BSAA的另一支部队Alpha小队汇合逮捕埃尔文，但Alpha小队遭到不明生化武器的袭击导致全灭，而且整个小镇的人都几乎被Las Plagas寄生了，克里斯和谢娃得到Alpha小队队长——德坎特用生命换来的交易资料，并上传给总部。
总部命令克里斯和谢娃继续执行逮捕埃尔文的任务，并表示会派出Delta小队前往支援，其后克里斯和谢娃虽然追上埃尔文，但因为一个蒙面女人的帮助而屡次逃脱，其后的行动中，Delta小队除了队长乔许.斯通以外全灭，总部发出撤退命令。但克里斯因为得到情报表示吉尔很可能还活着，于是执意继续调查，谢娃陪同克里斯寻找吉尔，而乔许则撤退，此过程中，埃尔文注射了某种病毒而变成的怪物被克里斯和谢娃击败，埃尔文死亡。
在继续搜寻的过程中，克里斯和谢娃发现了当初斯宾塞发现始祖病毒的地方和该处的地下研究所，在该研究设施内，克里斯果真找到了关于吉尔的记录，但本应存放吉尔的培养舱却是空的，此时全球制药协会的一名官员，特拉塞尔制药公司的总裁——艾克塞拉出现，并提到了有关Urobros、人类进化和新世界等令克里斯和谢娃一头雾水的话，令克里斯认为这不仅仅是恐怖主义这么简单了。
其后克里斯和谢娃发现原来这一切的幕后主谋正是阿尔伯特.威斯克，而吉尔正是那个屡次从克里斯手上救走埃尔文的蒙面女人——此时的吉尔已是威斯克的傀儡了，威斯克不屑于再与克里斯作纠缠，留下吉尔对付克里斯和谢娃，自己则和艾拉塞克上了一艘巨大的油轮准备离开，而克里斯和谢娃了解到吉尔因为身上被安装了一个特殊仪器才受威斯克的控制后，合力钳制并拔除了该装置，才使吉尔清醒过来。然后克里斯和谢娃继续追踪威斯克，在油轮上，威斯克为了阻止克里斯，将Urobros注射到艾克塞拉身上，致使艾克塞拉变成一个巨大的怪物，克里斯和谢娃合力击败了它，艾克塞拉死亡。
此时克里斯了解到威斯克是想将Urobros散播到全世界，来进行所谓的促进人类进化创造新世界，其后吉尔告诉克里斯，威斯克虽然能力超强，但只要不注射或者注射过量某种特殊血清就会使其力量失控，克里斯和谢娃利用这个弱点最终阻止了威斯克的阴谋，但威斯克仍想置克里斯于死地，最终吉尔和乔许开着直升机前来支援，克里斯和谢娃靠着直升机上的火箭筒，将威斯克葬身在岩浆中。
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